ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre ampoule de solvant de 3,50 ml

ZOMACTON est indiqué :

·         dans le traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance lié à un déficit de sécrétion de l'hormone de croissance ;

·         dans le traitement à long terme d'un retard de croissance lié au syndrome de Turner, confirmé par analyse chromosomique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à  la rubrique Composition.

ZOMACTON ne doit pas être administré chez les prématurés et les nouveau-nés en raison de la présence d'alcool benzylique dans le solvant.

ZOMACTON ne doit pas être administré en cas de tumeur active. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et le traitement anti-tumoral doit être terminé avant la mise en place du traitement par l'hormone de croissance. Le traitement doit être arrêté en cas de développement de tumeur.

ZOMACTON ne doit pas être utilisé pour stimuler la croissance chez les enfants dont les épiphyses sont soudées.

Le traitement par ZOMACTON est contre-indiqué chez les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complications secondaires à une intervention à coeur ouvert, à une intervention chirurgicale abdominale, à un poly-traumatisme, à une insuffisance respiratoire aiguë ou un état similaire.

Chez les enfants souffrant d'une maladie rénale chronique, le traitement par ZOMACTON devra être interrompu en cas de transplantation rénale.

La dose quotidienne maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) 

En raison de la présence d'alcool benzylique utilisé comme excipient, Zomacton peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans et ne doit pas être administré chez les prématurés et les nouveau-nés.

ZOMACTON n'est pas indiqué dans le traitement à long terme des enfants qui ont un déficit de croissance lié à un syndrome de Prader-Willi, confirmé par caryotype sauf en cas d'un déficit en hormone de croissance associé. Des cas d'apnée du sommeil et de mort subite survenant après l'initiation d'un traitement par l'hormone de croissance ont été rapportés chez des enfants ayant un syndrome de Prader-Willi qui présentaient un ou plusieurs facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d'obstruction des voies respiratoires ou d'apnée du sommeil ou infection respiratoire d'origine non identifiée.

De rares cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été décrits. En présence de céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels et de nausées/vomissements, un examen du fond d'oeil est recommandé afin de rechercher un éventuel oedème papillaire. Si celui-ci est confirmé, le diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne doit être considéré et il convient alors d'arrêter le traitement par l'hormone de croissance (voir également rubrique Effets indésirables). A ce jour, il n'y a pas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chez les patients ayant une hypertension intracrânienne normalisée.

Si le traitement par hormone de croissance est ré institué, une surveillance attentive des signes d'hypertension intracrânienne s'impose.  

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance, dont certains avaient été traités par somatropine. Néanmoins, il n'a pas été montré d'augmentation de l'incidence de la leucémie chez les patients traités par l'hormone de croissance et ne présentant pas de facteurs de prédisposition.

Comme avec tous les produits contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et ils n'ont pas d'effet sur le taux de croissance. La recherche d'anticorps anti-somatropine doit être effectuée chez tout patient non-répondeur au traitement.

L'hormone de croissance augmente la conversion extra-thyroïdienne de T4 en T3 et peut, en tant que telle, révéler une hypothyroïdie infraclinique. La surveillance de la fonction thyroïdienne devra donc être effectuée chez tous les patients. Chez les patients présentant une insuffisance hypophysaire, un traitement substitutif standard doit être étroitement surveillé lors de l'administration du traitement par la somatropine.

La somatropine pouvant induire une résistance à l'insuline, la recherche d'une éventuelle intolérance au glucose doit être effectuée. Chez les patients diabétiques, la dose d'insuline peut nécessiter un ajustement après l'instauration du traitement par la somatropine. Chez les patients souffrant de diabète ou d'intolérance au glucose, une surveillance étroite doit être mise en place pendant le traitement par la somatropine.

ZOMACTON doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents familiaux de diabète.

Chez les sujets présentant un déficit en hormone somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne, il est recommandé de faire des examens réguliers pour surveiller la possibilité d'une évolution ou d'une récidive de la lésion. Chez les patients ayant survécu à un cancer infantile, une augmentation du risque d'un second néoplasme a été rapporté chez ceux traités par la somatropine lors de leur premier néoplasme.  Les tumeurs intracrâniennes, en particulier les méningiomes, chez les patients traités par radiothérapie au début de leur premier néoplasme, étaient les tumeurs plus fréquemment observées en second néoplasme.

Dans l'un ou l'autre cas, il convient d'arrêter l'administration de ZOMACTON.

Chez les patients ayant des antécédents d'affections malignes, l'apparition de signes et symptômes de récidive doivent être très attentivement surveillés.

Une scoliose peut progresser chez les enfants au cours d'une croissance rapide. Les signes de scoliose doivent être surveillés au cours du traitement par l'hormone de croissance.

Des luxations de la tête fémorale peuvent apparaître plus fréquemment chez les sujets présentant  des désordres endocriniens. Tout patient traité par Zomacton et développant une claudication ou se plaignant d'une douleur de la hanche ou du genou doit être examiné par un médecin.

Les effets du traitement par l'hormone de croissance ont été étudiés dans le cadre de deux essais contrôlés versus placebo conduits chez 522 patients adultes gravement malades souffrant de complications à la suite d'une intervention chirurgicale abdominale ou à coeur ouvert, de poly-traumatismes accidentels ou d'une insuffisance respiratoire aiguë.

La mortalité a été supérieure (42 % contre 19 %) chez les patients traités par des hormones de croissance (à des doses comprises entre 5,3 et 8 mg/jour) comparativement aux patients ayant reçu un placebo. D'après ces informations, de tels patients ne doivent pas être traités par l'hormone de croissance. En l'absence de données sur l'innocuité de l'hormone de croissance de substitution chez les patients présentant une maladie grave aiguë, il convient d'évaluer les bénéfices pouvant être attendus de la poursuite du traitement avec ses risques potentiels.

Bien que rare, une pancréatite doit être envisagée chez les patients traités par somatropine, spécialement chez les enfants qui présentent une douleur abdominale

L'administration sous-cutanée d'hormone de croissance peut entraîner une raréfaction ou une augmentation du tissu adipeux au site d'injection. Dans de rares cas, les patients ont présenté une douleur ou une éruption prurigineuse au site d'injection.

La pancréatite a été rapportée, après commercialisation, lors de traitement par hormone de croissance (de fréquence indéterminée)

·         Anticorps anti-somatropine. La protéine somatropine peut donner lieu à la formation d'anticorps. La détermination du pourcentage de la population traitée chez laquelle des anticorps ont été identifiés dépend du produit concerné. Leur capacité de liaison et leurs dosages sont généralement faibles, sans conséquence clinique. Toutefois, la recherche d'anticorps anti-somatropine doit être effectuée en cas d'absence de réponse à la somatropine.

·         Leucémie : des cas de leucémies (très rares) ont été rapportés chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance, dont certains traités par la somatropine, et ont été inclus dans l'expérience post-commercialisation. Toutefois, l'augmentation de l'incidence de la leucémie sans facteur de prédisposition n'a pas été montrée.

·         Des cas de luxation de la tête fémorale et de la maladie de Legg-Calve-Perthes ont été rapportés chez des enfants traités par l'hormone de croissance. La luxation de la tête fémorale survient plus fréquemment en cas de désordres endocriniens et la maladie de Legg-Calve-Perthes en cas de petite taille. En revanche, on ne sait pas si la fréquence de ces 2 maladies est plus élevée ou non lors d'un traitement avec la somatropine. Un inconfort, une douleur au niveau de la hanche et du genou doivent évoquer leur diagnostic.

·         D'autres réactions indésirables peuvent être considérées comme un effet de classe, comme l'hyperglycémie en raison de la diminution de la sensibilité à l'insuline, la baisse du taux de thyroxine libre et l'éventuelle hypertension intracrânienne bénigne.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr

Pour Zomacton, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zomacton pendant la gestation chez l'animal. (Voir rubrique Données de sécurité précliniques “Données de sécurité préclinique”).

En conséquence, Zomacton n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Aucune étude clinique avec les produits contenant de la somatropine n'a été menée chez la femme qui allaite.

En l'absence de données sur la possibilité d'excrétion de la somatropine dans le lait maternel, des précautions doivent donc être prises lors de l'administration de produits contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent.

Un traitement concomitant par les glucocorticoïdes inhibe l'effet de la somatropine sur la croissance. Chez les sujets présentant un déficit associé  en ACTH, le traitement de substitution par glucocorticoïdes doit être soigneusement ajusté, afin d'éviter l'effet inhibiteur sur l'hormone de  croissance.

Des doses élevées d'androgènes, d'estrogènes ou de stéroïdes anabolisants peuvent accélérer la maturation osseuse et aller ainsi à l'encontre de la croissance staturale du patient.

La somatropine pouvant entraîner une résistance à l'insuline, on peut être amené à modifier la posologie de l'insuline chez les sujets qui reçoivent ZOMACTON.

Les données fournies par une étude d'interaction conduite chez des adultes présentant un déficit en hormone de croissance suggèrent que l'administration de somatropine pourrait augmenter la clairance de substances connues pour être métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450. En particulier, la clairance des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (telles que les stéroïdes sexuels, les corticostéroïdes, les antiépileptiques et la ciclosporine) pourrait être augmentée, entraînant une baisse de leur taux plasmatique. On ne connaît pas la signification clinique de ces observations.

Posologie

Le traitement par ZOMACTON doit être effectué sous la surveillance d'un médecin qualifié ou ayant l'expérience du suivi des patients atteints d'un déficit en hormone de croissance.

La posologie de ZOMACTON  doit être adaptée à chaque patient.

La durée du traitement, en général de plusieurs années, dépend du bénéfice thérapeutique obtenu.

Déficit de sécrétion de l'hormone de croissance 

La dose recommandée est de 0,17 à 0,23 mg/kg de poids corporel par semaine (soit environ 4,9 à 6,9 mg/m² de surface corporelle) administrée par voie S.C. en 6 à 7 injections par semaine (soit une injection quotidienne de 0,02 à 0,03 mg/kg de poids corporel ou 0,7 à 1,0 mg/m² de surface corporelle).

La dose totale hebdomadaire de 0,27 mg/kg ou 8 mg/m² de surface corporelle ne devra pas être dépassée (soit jusqu'à 0,04 mg/kg/jour).

Syndrome de Turner

La posologie recommandée est de 0,33 mg/kg de poids corporel par semaine (approximativement 9,86 mg/m² de surface corporelle) administrée par voie S.C. en 6 à 7 injections par semaine (soit une injection quotidienne de 0,05 mg/kg de poids corporel ou 1,40 à 1,63 mg/m² de surface corporelle).

Mode d'administration

L'administration sous-cutanée d'hormone de croissance peut entraîner une raréfaction ou une augmentation du tissu adipeux au site d'injection. Il est donc préférable d'alterner les sites d'injection.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Durée de conservation :

3 ans.

Après reconstitution, la solution peut-être conservée au maximum 14 jours au réfrigérateur (+ 2°C et + 8°C).

Conserver le flacon en position verticale.

A conserver au réfrigérateur (2°C–8°C) dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce produit ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

On ne doit pas dépasser la posologie recommandée de ZOMACTON.

Bien qu'il n'ait pas été rapporté de surdosage avec ZOMACTON, on peut supposer qu'un surdosage pourrait entraîner une hypoglycémie initiale, suivie d'une hyperglycémie.

Les effets d'une administration répétée et à long terme de doses supérieures à celles qui sont recommandées, sont inconnus. Cependant, une telle administration peut conduire à des signes et symptômes similaires aux effets connus de l'excès d'hormone de croissance chez l'homme (par ex. acromégalie).

SOMATROPINE ET ANALOGUES

Code ATC : H01AC01

Du fait de la similitude de ZOMACTON avec l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire (h-GH) en ce qui concerne la séquence des acides aminés, la longueur de la chaîne (191 AA) et le profil pharmacocinétique, on peut s'attendre à des effets pharmacologiques semblables à ceux de l'hormone endogène.

Croissance osseuse

L'hormone de croissance entraîne une croissance harmonieuse du squelette chez l'homme. Chez des enfants présentant un déficit confirmé en h-GH, l'administration de ZOMACTON a provoqué une accélération linéaire de la croissance. L'augmentation de la taille observée après administration de ZOMACTON est due à un effet de l'hormone au niveau des épiphyses des os longs.

Chez les enfants n'ayant pas une concentration de h-GH suffisante, ZOMACTON entraîne une accélération de la croissance, et une élévation des concentrations de IGF-I (Insulin-like Growth Factor/Somatomedine-C) semblable à celle observée après un traitement par h-GH. On a également observé une augmentation de la concentration moyenne des phosphatases alcalines sériques.

Croissance tissulaire

En réponse à l'administration de l'hormone de croissance, on observe également une augmentation de la taille des autres tissus, proportionnelle à l'augmentation du poids corporel.

Ces modifications comportent : une croissance accrue du tissu conjonctif, de la peau et des annexes ; une augmentation de la taille des fibres musculaires ; la croissance du thymus ; une augmentation de la taille du foie et une légère augmentation de la taille des gonades, des surrénales et de la thyroïde.

La croissance disproportionnée de la peau et des os plats et une maturation sexuelle accélérée n'ont pas été rapportés en association avec le traitement par l'hormone de croissance.

Métabolisme protéique, glucidique et lipidique

L'hormone de croissance a un effet d'épargne sur les protides, avec augmentation du transport des acides aminés dans les tissus. Ces deux actions se conjuguent pour augmenter la synthèse des protéines. Le catabolisme glucidique et la lipogénèse sont diminués sous l'action de l'hormone de croissance.

A dose élevée, ou en l'absence d'insuline, l'hormone de croissance agit comme un agent diabétogène, entraînant des effets typiquement observés au cours du jeûne (c'est-à-dire intolérance aux glucides, inhibition de la lipogénèse, mobilisation des graisses et production de corps cétoniques).

Métabolisme des sels minéraux

Les concentrations en sodium, potassium et phosphore sont maintenues après traitement par l'hormone de croissance. L'élimination accrue de calcium par le rein est compensée par l'augmentation de son absorption intestinale. Les concentrations sériques en calcium ne sont pas significativement modifiées chez les sujets recevant ZOMACTON  ou la h-GH. Une élévation de la concentration sérique des phosphates inorganiques a été observée après administration de ZOMACTON ou de h-GH. L'accumulation de ces électrolytes traduit une augmentation des besoins au cours de la synthèse tissulaire.

8 sujets sains ont reçu la somatropine à la dose de 0,1 mg/kg. Le pic des taux plasmatiques d'environ 64 ng/ml est retrouvé six heures après l'administration.

ZOMACTON n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicité aiguë

Des études de toxicité aiguë ont été effectuées chez le rat (10 mg/kg en I.M.), chez le chien et le singe (5 mg/kg en I.M., soit 50 à 100 fois la dose thérapeutique humaine). Aucune toxicité liée au produit n'a été mise en évidence chez aucune de ces espèces.

Toxicité chronique

Aucun signe notable de toxicité n'a été observé lors d'une étude chez le rat au cours de laquelle les animaux ont reçu des doses de 1,10 mg/kg/jour pendant 30 jours et 0,37 mg/kg/jour pendant 90 jours.

Toxicité sur les fonctions de reproduction, mutagénicité et potentiel carcinogène

Produite par la technique de l'ADN recombinant, la somatropine est identique à l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire. Elle a les mêmes propriétés biologiques et elle est habituellement administrée aux doses physiologiques. Par conséquent, il n'a pas été jugé nécessaire de réaliser de telles études. Des effets inattendus sur les organes de reproduction, la grossesse et l'allaitement sont peu probables et il n'y a pas de potentiel carcinogène.

Une étude de mutagénicité a montré l'absence d'effet mutagène.

Reconstitution :

La poudre doit être uniquement dissoute avec le solvant fourni.

Deux concentrations peuvent être préparées en fonction du volume de solvant utilisé :

·         pour l'administration à l'aide d'une seringue, de Zomajet 2 Vision ou de Ferring-Pen, utilisez 1,3 ml de solvant  pour une concentration de 3,3 mg/ml (prenant en compte le contenu total du flacon, supérieur à 4 mg) ;

·         pour l'administration à l'aide d'une seringue uniquement, utilisez 3,2 ml pour une concentration de 1,3 mg/ml (prenant en compte le contenu total du flacon, supérieur à 4 mg)   

Afin d'éviter la formation de mousse, l'injection de solvant doit se faire de telle sorte que le jet soit dirigé sur la paroi du flacon.

Le flacon doit ensuite être agité par rotation douce jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissout et qu'une solution limpide et incolore soit obtenue.

Du fait que la poudre contient principalement des protéines une agitation ou un mélange vigoureux n'est pas recommandé. Si après mélange, la solution présente un trouble ou contient des particules, le flacon et son contenu doivent être jetés.

En cas de trouble après réfrigération, le produit doit être amené à la température ambiante (25°C). Si le trouble persiste toujours ou si une coloration apparaît, le flacon et son contenu doivent être jetés.

La solution doit être utilisée dans les 14 jours après reconstitution su elle est conservée au réfrigérateur.

Toute solution non utilisée doit être jetée après 14 jours de conservation.

Administration

La dose requise de Zomacton est administrée avec le ZomaJet 2 Vision (système d'administration sans aiguille) avec Ferring-Pen (système d'administration avec aiguille) ou avec une seringue ordinaire.

Le mode d'emploi du ZomaJet 2 Vision et du Ferring-Pen est donné dans la brochure accompagnant le dispositif.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Non modifié

ZOMACTON est une poudre lyophilisée blanche à blanc cassé. Le solvant dans l'ampoule est limpide et incolore.